Quantification de l'hétérogénéité intratumorale chez les souris et les patients par machine

Sep 03, 2023

Nature Biomedical Engineering (2023)Citer cet article

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En oncologie, l’hétérogénéité intratumorale est étroitement liée à l’efficacité du traitement et peut être partiellement caractérisée par des biopsies tumorales. Ici, nous montrons que l’hétérogénéité intratumorale peut être caractérisée spatialement par des classificateurs d’apprentissage multi-vues spécifiques au phénotype, formés avec des données de tomographie dynamique par émission de positrons (TEP) et d’imagerie par résonance magnétique multiparamétrique (IRM). Les classificateurs formés avec les données TEP-IRM de souris atteintes d’un cancer du côlon sous-cutané ont quantifié les changements phénotypiques résultant d’une thérapie ciblée induisant l’apoptose et ont fourni des cartes de probabilité biologiquement pertinentes des sous-types de tissus tumoraux. Lorsqu’ils ont été appliqués aux données rétrospectives de TEP-IRM de patients atteints de métastases hépatiques d’un cancer colorectal, les classificateurs formés ont caractérisé les sous-régions du tissu intratumoral en accord avec l’histologie tumorale. La caractérisation spatiale de l’hétérogénéité intratumorale chez la souris et les patients via l’imagerie multimodale et multiparamétrique assistée par l’apprentissage automatique peut faciliter les applications en oncologie de précision.

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Les principales données à l’appui des résultats de cette étude sont disponibles dans le document et ses renseignements supplémentaires. Les données précliniques sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable. Les données cliniques ne peuvent pas être partagées en raison des obligations de confidentialité des patients.

Le cas échéant, les méthodes par défaut de MATLAB ont été utilisées pour les analyses d’apprentissage automatique. Le code personnalisé pour la visualisation et le traitement des données est disponible sur demande auprès de l’auteur correspondant.

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Nous remercions S. Castaneda Vega du Werner Siemens Imaging Center pour son aide dans l’analyse d’images et M. Siegemund de l’Université de Stuttgart pour son soutien dans la thérapie Db-scTRAIL. B.J.P. a reçu un soutien pour la recherche décrite dans cette étude du septième programme-cadre de l’Union européenne (FP7/2007-2013) au titre de la convention de subvention numéro 323196 (ImageLink) du Conseil européen de la recherche et de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Fondation allemande pour la recherche) dans le cadre de la stratégie d’excellence de l’Allemagne (EXC-2180390900677). BS est membre du pôle d’excellence « Machine Learning in the Sciences » financé par la Deutsche Forschungsgemeinschaft dans le cadre de la stratégie d’excellence de l’Allemagne – EXC number 2064/1 – Project number 390727645.

Werner Siemens Imaging Center, Département d’imagerie préclinique et de radiopharmacie, Université Eberhard Karls de Tübingen, Tübingen, Allemagne

Prateek Katiyar, Johannes Schwenck, Mathew R. Divine, Vaibhav Agrawal, Bernd J. Pichler & Jonathan A. Disselhorst

Institut Max Planck pour les systèmes intelligents, Tübingen, Allemagne

Prateek Katiyar, Vaibhav Agrawal et Bernhard Schölkopf

Cluster d’excellence iFIT (EXC 2180) 'Image Guided and Functionally Instructioned Tumor Therapies', Université Eberhard Karls de Tübingen, Tübingen, Allemagne

Johannes Schwenck, Sergios Gatidis, Alfred Königsrainer, Leticia Quintanilla-Martinez, Christian la Fougère, Bernhard Schölkopf, Bernd J. Pichler & Jonathan A. Disselhorst

Département de médecine nucléaire et d’imagerie moléculaire clinique, Université Eberhard Karls de Tübingen, Tübingen, Allemagne

Johannes Schwenck & Christian la Fougère

Institut de pathologie et de neuropathologie, Université Eberhard Karls de Tübingen et Centre de cancérologie complet, Hôpital universitaire de Tübingen, Tübingen, Allemagne

Leonie Frauenfeld, Ursula Kohlhofer & Leticia Quintanilla-Martinez

Département de radiologie, Université Eberhard Karls de Tübingen, Tübingen, Allemagne

Sergios Gatidis

Institut de biologie cellulaire et d’immunologie, SRCSB, Université de Stuttgart, Stuttgart, Allemagne

Roland Kontermann

Département de chirurgie générale, viscérale et de transplantation, Hôpital universitaire de Tübingen, Tübingen, Allemagne

Alfred Königsrainer

Consortium allemand contre le cancer (DKTK) et Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Heidelberg, Allemagne

Christian la Fougère & Bernd J. Pichler

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P.K., J.A.D., M.R.D. et B.J.P. ont conçu l’imagerie préclinique et les expériences ex vivo. J.A.D. et M.R.D. ont recueilli les données d’imagerie préclinique. J.S., S.G. et C.l.F. ont conceptualisé et réalisé le travail d’imagerie clinique. L.F., R.-U. et L.Q.-M. effectué le travail d’histopathologie et rédigé les résultats de la pathologie. R.K. a fourni la thérapie Db-scTRAIL. A.K. a effectué l’opération. P.K., J.A.D., B.S. et B.J.P. ont conçu le pipeline algorithmique d’apprentissage automatique. P.K. a effectué les expériences d’apprentissage automatique et préparé toutes les figures. P.K., V.A. et J.S. ont effectué l’analyse des données. P.K., J.S., L.F., U.K., L.Q.-M., J.A.D et B.J.P. ont rédigé l’article. Tous les auteurs ont contribué à la version finale de l’article.

Correspondance avec Bernd J. Pichler.

P.K. travaille aux Novartis Institutes for BioMedical Research sur l’intelligence artificielle et l’apprentissage automatique. J.A.D. travaille chez Siemens Healthineers. B.S. a une entreprise dérivée et travaille avec plusieurs entreprises sur l’intelligence artificielle et l’apprentissage automatique. B.J.P. a plusieurs collaborations de recherche avec Siemens, Bruker et de grandes sociétés pharmaceutiques. Cependant, aucune de ces affiliations n’est directement liée à ce travail. Les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent. R.K. est un inventeur nommé sur les brevets couvrant la technologie TRAIL et un consultant pour Immatics, Roche, SunRock et Oncomatryx.

Nature Biomedical Engineering remercie Nathaniel Braman, Faisal Mahmood et Natarajan Raghunand pour leur contribution à l’examen par les pairs de ce travail.

Note de l’éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

a, De gauche à droite : colorations A-Casp-3 et F4-80 d’une tumeur Th-24 exemplaire. Les images de l’encart montrent des macrophages présents à la frontière et dans la région fibreuse de la tumeur. b, Les encarts de MT montrent deux régions non apoptotiques de la tumeur Th-24 qui sont principalement constituées de tissu fibreux lâche. c, L’encart H&E montre en outre une petite région nécrotique présente au sommet de la tumeur.

De gauche à droite, paires de colonnes : cartes viables, NF et de probabilité d’apoptose du CRLM illustrées à la Fig. 6, prédit par les classificateurs TEP et IRM. Pour les deux modèles, les valeurs de probabilité de chaque voxel sur les cartes de tous les phénotypes totalisent un.

Le diagramme de corrélation de Pearson illustrant la relation entre les fractions tissulaires viables et NF prédites par les classificateurs a, TEP/IRM, b, IRM et c, PET Random Forest et les évaluations de la réalité sur le terrain effectuées par le pathologiste à l’aide de l’histologie tumorale. Les coefficients de corrélation sont indiqués par le symbole ρ. Pour chaque lame d’histologie, le classificateur a prédit que les fractions tissulaires viables, apoptoses et NF totalisaient 1,0.

En colonne, de gauche à droite : H&E, A-Casp-3 et MT histologie de six tumeurs représentatives de l’ensemble test, et les cartes phénotypiques correspondantes prédites par les classificateurs TEP/IRM et TEP/IRM. Le modèle TEP/IRM a été formé à l’aide des données d’entraînement combinées des huit caractéristiques TEP/IRM les plus pertinentes, illustrées à la Fig. 4g. Les paires supérieure, moyenne et inférieure des tumeurs appartiennent respectivement aux groupes témoin test, Th-24 et Th-72. Les cartes phénotypiques sont des cartes de probabilité articulaire qui ont été codées par couleur en fonction de la carte de couleur de la classe de tissu tumoral illustrée dans la clé. Ainsi, les classificateurs formés ont attribué de manière probabiliste chaque voxel dans les cartes phénotypiques à l’une ou l’autre des trois classes phénotypiques. Les flèches codées par couleur dans l’histologie indiquent la classe phénotypique respective. L’image du premier encart montre une plaque de la tumeur témoin contenant du tissu tumoral viable et une nécrose. Le deuxième encart illustre des faisceaux de cellules tumorales viables réparties dans une région largement apoptotique de la tumeur Th-24. Enfin, l’image du troisième encart montre le microenvironnement très complexe de la tumeur Th-72.

En colonne, de gauche à droite : histologie H & E de quatre CRLM réséqués chacun à partir d’un patient différent, les cartes phénotypiques correspondantes prédites par les classificateurs PETTOP, MRITOP, PET/MRITOP et TEP/IRM, et les cartes de probabilité factorisées de chaque phénotype pour le modèle TEP/IRM. Le modèle TEP/IRM a été formé à l’aide des données d’entraînement combinées des huit caractéristiques TEP/IRM les plus pertinentes, illustrées à la Fig. 4g. Alors que les modèles PETTOP et MRITOP ont été formés en utilisant les caractéristiques pertinentes uniquement à partir des modalités respectives. Les lignes pleines répartissent les exemples présentés par patient et les contours bleus de l’histologie isolent la tumeur du tissu hépatique. Les métastases dans la troisième rangée étaient trop grandes pour être traitées sur une seule lame histologique et ont donc dû être divisées en trois parties distinctes. Les lignes noires pointillées dans l’image H&E cousue montrent les limites des unités tumorales séparées. Les cartes phénotypiques sont des cartes de probabilité articulaire qui ont été codées par couleur en fonction de la carte de couleur de la classe de tissu tumoral illustrée dans la clé. Ainsi, les classificateurs formés ont attribué de manière probabiliste chaque voxel dans les cartes phénotypiques à l’une ou l’autre des trois classes phénotypiques. Les flèches codées par couleur dans l’histologie indiquent la classe phénotypique respective, tandis que la flèche blanche pointe vers la région tumorale qui a été faussement classée par tous les modèles. Les quatre encarts montrent des régions tumorales viables dans le CRLM largement nécrotique. Les cartes de probabilité factorisées du classificateur TEP/IRM sont présentées à la Fig. 6.

Le flux de travail du SMC comprenait globalement trois étapes d’analyse. Les première et deuxième étapes ont utilisé le regroupement spectral pour segmenter les données IRM multiparamétriques et dynamiques 18F-FDG PET, respectivement. Dans la troisième étape, des informations complémentaires des deux étapes précédentes ont été combinées pour obtenir les cartes TEP/IRM de l’hétérogénéité intratumorale. WMRI et WPET désignent les matrices d’affinité qui ont donné les résultats optimaux de clustering pour les modalités associées. La matrice d’affinité TEP/IRM, WPET/IRM, a été obtenue en utilisant une combinaison convexe des matrices des deux vues, où le paramètre α régulé l’influence de chaque vue. Les paramètres optimaux de chaque étape ont été sélectionnés sur la base d’une recherche par grille afin de maximiser le DSC entre les cartes de regroupement histologique et d’imagerie.

Méthodes supplémentaires et références.

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Réimpressions et autorisations

Katiyar, P., Schwenck, J., Frauenfeld, L. et coll. Quantification de l’hétérogénéité intratumorale chez la souris et les patients via des modèles d’apprentissage automatique formés sur des données TEP-IRM. Nat. Biomed. Ang (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01047-9

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Reçu: 05 janvier 2021

Acceptée : 26 avril 2023

Publication : 5 juin 2023

DEUX : https://doi.org/10.1038/s41551-023-01047-9

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